如何才能更有效地把一个大分子（如蛋白质或核酸）送入细胞？很多年来，这个问题不仅难住了无数研究人员，也让整个医药业备受困扰。然而，因为实验室的一个意外发现，Armon Sharei博士却找到了一个看上去异常“简单”的解决方案：给细胞一个“温柔”的挤压。
如今，Armon Sharei博士创立的SQZ Biotechnologies公司正在利用这种技术打造新一代细胞疗法，靶向癌症等各种疾病。在今天的这篇文章里，药明康德内容团队与Sharei博士进行了一次深入交流，请他谈一谈这种创新疗法的前世今生，以及对于细胞/基因疗法未来的思考。
SQZ Biotechnologies公司创始人兼首席执行官Armon Sharei博士
得益于生物科技的突飞猛进，近些年来，细胞/基因疗法不断取得新突破，逐步释放其医疗潜力。其中，肿瘤免疫细胞治疗是一大热点，而它们目前所使用的基因编辑技术多依赖于病毒载体（如腺相关病毒）——病毒的遗传物质能穿透细胞膜，进入到细胞内，引起感染，因此具有被改造成递送遗传物质之工具的潜力。
以嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）为例，该疗法是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再回输至患者体内用以识别、杀死癌细胞。2011年，一个名叫Emily Whitehead的小女孩成为全球首个接受CAR-T细胞疗法的儿童患者：在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，她在命悬一线之际接受了CAR-T疗法的治疗，并成功清除了体内所有的癌细胞。白血病女孩的“重生记”，让CAR-T疗法一时名声大噪。
明星抗癌疗法CAR-T让Emily Whitehead重获新生（图片来源：Courtesy of the Emily Whitehead Foundation）
对于以CAR-T为代表的细胞/基因疗法业已取得的成绩，Sharei博士表示值得肯定，“在某些本已没有多少生存机会的患者身上，CAR-T的缓解率或可达到70％以上，这令人印象深刻，与化疗或靶向疗法往往只能让患者多撑上一两个月相比，它们截然不同。”
正所谓“甘瓜苦蒂，天下物无全美”。尽管基于病毒载体的细胞/基因疗法亮点不少，但这些载体同样面临着成本过高、周期过长的瓶颈，它们能够携带的“货物”种类以及可转导的细胞类型都非常有限。同时，单靠病毒载体也无法将基因精准地插入到所需的位置，从而带来潜在风险——它们可能会影响到健康基因的表达，或是导致插入基因被异常调节，出现失控。从实际应用来看，这类疗法往往被局限于治疗罕见的遗传性疾病。
如果不用借助病毒载体，却依然能对细胞进行有效改造，无疑将极大地加速细胞疗法的开发、给整个领域带来革命性的变化，SQZ的“挤压”细胞法走的正是这条路子。
先把台历翻回到11年前。2008年，Sharei博士进入麻省理工学院（MIT）攻读化学工程博士学位。他的研究课题是开发一种将药物转入细胞的方法。一开始，他设计了一把“迷你枪”，想把药物“打”进细胞，但效果不怎么样。为了提高命中率，他把“枪管”顶在细胞上进行射击，结果却出乎意料——药物确实顺利进入了细胞，但进入的多少却与这把“枪”的射击力度无关。经过不断地摸索，Sharei博士等人找出了问题的答案：让药物进入细胞的，并不是“迷你枪”的射击，而是“枪管”的挤压。Sharei博士的发现立刻引起了创业大牛Robert Langer教授的注意，他敏锐地意识到其背后所隐藏的医疗潜力。在他的建议下，2013年，Sharei博士创立了SQZ，其名字的寓意正是“挤压”。
如今，被SQZ称为“Cell Squeeze”的平台使用的是由硅-玻璃制成的微流控芯片，它们可以挤压细胞并在细胞膜上制造临时小孔。这些孔洞很小，但可以让各种材料（如蛋白质、核酸和碳纳米管）顺利进入。目前，SQZ已开发出了数十种芯片来挤压不同大小的细胞。通过这样的方式，SQZ专有技术平台在不依靠病毒载体的情况下，完成了对细胞的基因工程改造。
SQZ的细胞疗法技术平台示意图（图片来源：SQZ公司官网）
2018年11月，SQZ在知名学术期刊PNAS上发表了一篇名为“Cell engineering with microfluidic squeezing preserves functionality of primary immune cells in vivo”的科学论文，研究结果表明，使用这种“挤压”技术对细胞基因表达的影响很小，因而能够保存细胞的正常功能，而这些功能对维持细胞疗法的疗效至关重要。
2019年10月22日，SQZ又迎来了一个好消息，美国FDA已批准该公司开展HPV阳性肿瘤临床试验。其操作流程主要包括：先从患者的血液中提取外周血单核细胞，然后使用SQZ平台赋予其肿瘤抗原；携带HPV阳性肿瘤抗原的细胞被注射回患者体内，激活免疫系统的杀伤性T细胞（CD8阳性T细胞）以攻击癌细胞。Sharei博士认为，如果能在HPV阳性肿瘤上取得成功，那么这种疗法很有希望被应
