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今日《自然》:破解肿瘤劫持神经细胞之谜,让科学家发现了降血压药的抗癌潜力

不久前,学术经纬曾向读者朋友们介绍过顶尖学术期刊《自然》发表的一组重磅研究,同期刊发的三篇论文共同发现,癌细胞和神经细胞竟可以形成所谓的“突触”连接直接相互作用,从而促进致命脑瘤的生长,并且让癌细胞变得更具侵袭性。这一事实和其他一些证据强有力地表明,神经元是肿瘤微环境的关键组成部分。

那么,好好儿的神经细胞,怎么会在肿瘤微环境里生长并为虎作伥呢?今天,《自然》在线发表的一篇新论文中,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)的一支科研团队挑战了这一难题,揭示出肿瘤是如何劫持神经元来促进自身生长的。这一发现也为新的抗癌疗法提供了线索。

这支研究团队主攻头颈外科,大部分发生在口腔、咽喉、鼻腔等部位的各类肿瘤被归为头颈癌。像吸烟、饮酒、嚼槟榔等都会加大罹患头颈癌的风险。

根据外科医生们在临床上的观察,当切除的头颈癌肿瘤包含很多神经末梢时,往往患者病情恶化程度更高,复发率更高,生存率更短。头颈外科主任、本次研究的共同通讯作者JeffreyMyers医学博士说:“但我们不清楚是肿瘤生长在了神经中,还是神经生长在了肿瘤中,以及是什么信号推动了它们的相互作用。”

利用四种不同的口腔癌小鼠模型,并比对从癌症患者活组织检查得到的临床数据,研究人员首先发现,p53缺陷的肿瘤比野生型p53的肿瘤形成更多的神经元。p53蛋白与癌症关系非常密切,正常情况下起抑癌作用,可一旦发生突变,反而促进癌症发展。编码p53的基因TP53是头颈癌中最常见的突变基因。

p53缺陷的癌细胞促进神经元生长(图片来源:参考资料[1])

在过去,科学家们了解到肿瘤细胞会释放囊泡与邻近细胞沟通。此次经过分析,研究人员发现,当细胞内有表达正常的p53时,分泌的囊泡含有一种微RNA(miRNA),可以阻止邻近神经元增殖。然而,突变p53的癌细胞分泌的囊泡中缺少这种miRNA,于是会促成新神经元的形成。

“过去我们以为神经只是随机扩散进入肿瘤,现在看来完全不是这样。”第一作者Moran Amit博士总结说。

突变p53癌细胞通过囊泡内容物操纵邻近的神经元(图片来源:参考资料[2])

更有意思的是,科学家们发现,突变p53癌细胞释放的信号不仅让周围神经元增多,竟然还会让神经元发生功能变化。具体来说,它们让神经元变成了肾上腺素能神经元,分泌去甲肾上腺素来帮助癌细胞维持生长。

观察到肾上腺素能神经元被癌细胞利用的现象后,科学家们想到了一条抗癌治癌的新思路:试试治疗高血压的药物!这是因为,有一些治疗高血压或是心律不齐的处方药,比如卡维地洛(carvedilol),正是通过阻断肾上腺素能受体来起作用的。事实上,过去也有一些流行病学的分析表明,使用卡维地洛与降低某些癌症的发病风险有关。

这个设想随后在口腔癌小鼠身上得到初步验证。当小鼠接受p53缺陷的肿瘤细胞移植后,用卡维地洛阻断肾上腺素能信号通路,可以有效减缓肿瘤生长。这或许为靶向肿瘤提供了一种新的治疗工具。

阻断肾上腺素能信号减缓p53突变的癌细胞生长(图片来源:参考资料[2])

1)80%以上试验在中国和美国开展

《自然》对这项研究的重要性给予了很高的评价。专文评述指出,p53突变不仅在头颈癌中常见,也是在很多其他类型癌症中常发生的重要突变,比如60%的结肠癌、50%-80%的肺癌和95%的卵巢癌。许多科研人员正在针对p53突变设计抗癌药物,而根据这项研究,“值得检验的是,同时使用卡维地洛和针对突变p53的药物或许能更有效地治疗致命癌症。”

题图来源:123RF 参考资料: [1] Moran Amit et al., (2020) Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3
[2] Marco Napoli & Elsa Flores (2020) Loss of p53 protein strikes a nerve to aid tumour growth. Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-00328-6
[3] Retrieved Feb. 13, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-02-absent-p53-oral-cancers-reprogram.html
注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。